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电影聚焦于导致清除计划发生的原因，讲述了由于人口膨胀，社会问题加剧，一个名为New Founding Fathers of America的组织进行了一种社会学理论测试，即在某一孤立的社区进行为时一晚

故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年

一家机器人公司与一名腐败的中情局特工联手，试图为自己定位，以赢得一份利润丰厚的军事合同。他们非法空投了4个机器人原型到臭名昭著的老挝、柬埔寨和泰国之间的金三角地带，对毫无戒心的毒枭进行现场实地测试，这

一年一度的国定杀戮日即将到来，与此同时，美国总统大选也到了如火如荼的阶段，一方是创立并推行国定杀戮日的NFFA的代言人艾德维奇•欧文斯，一方则是曾被这个可怕的杀戮夺走家人的女参议员查理·罗恩（伊丽莎白